中药新药的上市之路, 是从研发环节开始起步, 一直到最终得以上市的, 这个完整的路径过程为: 临床前研究、IND申报、一二期三期临床试验、NDA申报、CDE审评、获批上市这一系列步骤。整个流程通常情况之下, 需要经历8至12年的时间。以下内容,是按照各个阶段进行的拆解工作。
临床前研究阶段
在这个阶段中药新药研发与临床转化, 需要去做三件非常重要的事情。第一件事情是关于药材的质量研究, 要把原药材是从哪里来的、用了什么样的炮制方法, 还有它的质量指纹图谱是什么样子的, 这些内容都要搞清楚。
第二件事情是关于有效性的研究, 这个是通过使用动物模型来进行验证的, 目的是要看到有什么样的靶效应, 然后要明确它的功效是怎么产生的, 也就是那些发挥作用的物质基础是什么, 以及它们的作用机制具体是什么。
第三件事情是做安全性方面的评价, 这项工作是要完成各种各样的毒性试验的, 这些试验里包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性, 还有遗传毒性试验, 所有这些试验都必须完成。
根据2020年, 国家药品监督管理局所发布的《中药注册分类及申报资料要求》, 中药新药的制造过程里边, 不再有那个三条生产批次进行工艺验证的那种强制性规定了。可是呢, 必须要把完整的药学方面的研究材料交上去, 药理学方面的研究资料也得交上去, 毒理学方面的研究成果也必须提交完整的一份档案。
注册分类与IND申报
按照2020版注册管理办法的规定, 中药新药被划分成了五个类别, 具体的分类包括第一种情况, 也就是那些尚未在国内市场的上面进行销售的创新型中药产品, 还包括第二种情况, 指的是针对已经上市销售的中药品种改变剂型的调整工作, 同时也涵盖了第三种情况, 即对于已上市的中药增加功能主治内容的改良措施, 此外还包含了第四种情况的是古代经典名方制剂这一专门类别, 以及第五种情况的其它相关类型。
在进行IND申报操作的时候, 申报主体需要向CDE这个机构提交一份名为研究资料综述的文件, 在这份文件中必须把给药方案的内容明确写出来, 还需要对剂量依据做出清楚说明, 同时也要讲明白拟开展临床试验的适应症范围是什么。
经典的药方简化审批通道这个事情, 是从2018年那个《关于优化中药注册管理相关要求的通知》实行之后的, 那些符合相关条件的品种, 是可以不用再提供那些临床试验的数据的了。
临床试验阶段（I→II→III期）
I期的试验, 会在健康的志愿者身上, 或者是目标患者这些人群之中去开展这样的过程, 这一阶段最主要的任务, 就是要把药代动力学的相关参数给评估出来, 同时也要对安全性进行必要的检验, 通常情况下, 参加试验的受试者人数会控制在18人到36人这个范围内。
在II期这个阶段里面, 主要的目标就是在那些被确认是适应症的病人群体当中去验证一下初步的效果是什么样的, 同时也要把剂量和效应之间的关系给搞清楚, 一般来说样本量通常会保持在60到150例这样一个范围内, 同时还需要明确定义出主要的治疗效果终点指标。
III期试验这种类型的研究是多中心的, 而且采用的是随机还有双盲对照的设计方法, 样本量的多少是会根据适应症的情况来决定的, 通常是不少于200例的, 并且是需要去证明药效要比现有的是标准的治疗方法或者是安慰剂要好得多。
这三个阶段的临床工作, 都得严格地去照着GCP这个规范去执行, 并且要使用中药所特有的那一种被称为“主辅料分离”的随机化设计模式来降低偏倚的产生。
临床转化核心难点与应对
在转化的这个阶段里面, 最常见的阻碍点有三个。
第一个是终点指标的选择问题, 因为中药的疗效大多数情况都是由多个成分和多个靶点共同作用形成的, 所以必须采用一种替代终点加上患者报告结局的组合方案来处理第二个是对照设计方面的问题, 由于安慰剂效应通常在那些以症状为主要表现的适应症里表现得比较高, 因此建议采用阳性药物加上安慰剂的这种双对照方式来解决第三个方面是样本量以及统计把握度的设置, 根据药品审评中心的要求, 必须按照预先设定的非劣效或者优效界值来进行计算工作,而且需要在方案制定的那个时候就把这个事情锁定下来。
NDA申报与获批
在完成III期临床试验之后递交新药上市申请中药新药研发与临床转化, 药品审评中心对于技术审评所需要的时间是120个工作日, 同时还需要加上企业补充资料所花费的时间。一旦获得批准就会拿到药品注册证书, 接着进入生产许可和流通的阶段。不过在药品真正上市之前, 还必须通过符合药品生产质量管理规范的核查工作。
政策依据
本流程的制定, 是依据了相关文件的, 这些文件包括了NMPA发布的2020版本的《中药注册分类及申报资料要求》, 同时还包括了CDE在2019年到2024年之间发布的一系列《中药新药临床研究技术指导原则》, 此外, 还依据了2020年的修订版《药物临床试验质量管理规范》, 该规范的英文简称是GCP。
高频疑难解答
问:中药Ⅱ期能够把多个适应症合在一起做研么?答:通常来说, 一个申请只对应一个适应症, 可是, 如果是一个以同一君药组方的复方制剂, 是可以在研究方案里头设置亚组分析的, 只是说那个主适应症必须得有独立的样本才行。
问:经典名方简化通道是否免除全部临床? 答题为, 如果该品种符合《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》的要求, 那么它就可以免除进行第二期临床试验和第三期临床试验。但是, 这并不意味着完全不用做工作, 而是需要完成对处方组成、功效主治以及安全性方面的文献考证工作。
